En una gruta cerca de Iksal fueron encontrados restos humanos y objetos manufacturados pertenecientes al Paleolítico superior e inferior. En la transición entre el Calcolítico superior y el del bronce antiguo se desarrolló (3400-3200 a.C.) la civilización llamada de "Esdrelón", anterior por lo tanto a la dinastía faraónica.

Al comienzo del bronce se encuentran los Cananeos y entre el 1850 y el 1400 a.C. los Hiksos (reyes pastores), y más tarde, los Tebanos.

Tutmosis III (1490-1436 a.C.) realizó varias campañas en Palestina y su hijo Amenofis II también hizo otro tanto. En el siglo XIV a.C. la situación era extremadamente caótica y se debía pagar pesados impuestos a Egipto; muchos moradores de la llanura fueron sometidos a trabajos forzados. Siguieron campañas de Seti I (1318-1301) y de su sucesor Ramsés II.

Entrados los hebreos en la Tierra Prometida hubieron de combatir duramente contra los cananeos. La llanura de Esdrelón fue dada a la tribú de Isacar de la que conocemos 16 ciudades y aldeas (gs. 19, 18-20).

Salomón instituyó 12 prefecturas y la llanura de Esdrelón pertenecía en la zona sur a la quinta y en la norte a la décima. Con la división del reino formó parte del de Samaría y sufrió la invasión del faraón Sesac (hacia el 924 a.C.) Dos siglos más tarde comenzaron las invasiones sirias; después pasó bajo el dominio neobabilóneo y el persa y, luego bajo la dominación griega, egipcia y siria. Los Seléucidas trataron de elenizar Palestina pero encontraron la tenaz resistencia de los macabeos.

En el 63 a.C. Pompeyo ocupó Palestina y Galilea fue incorporada a la provincia romana de Siria y desde entonces hasta la revuelta judía del 131 d.C. pasó por muchas vicisitudes.

Con la división del imperio romano en Occidente y Oriente, Palestina quedó dividida administrativamente en tres partes. Esdrelón hizo parte de Palestina III.

Con la invasión sarracena fue asignada al distrito militar del Jordán. Conquistada la Galilea por los cruzados, Tancredi, nombrado príncipe, la limpió de las incursiones beduinas e hizo prosperar la agricultura.

Una vez que el reino latino cayó en manos de Saladino, parece que el valle de Esdrelón perteneció al reino de Safad, luego pasó bajo el dominio de los mamelucos quienes a su vez fueron suplantados por los turcos quienes crearon el gobernatorado de Palestina